原料药的GMP包括什么具体内容？
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1楼
GMP附录2：
原料药
第章 范围
第条 本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产非无菌生产工序操作
第二条 原料药生产起点及工序应当与注册批准要求致
第二章 厂房与设施
第三条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作暴露环境应当按照D级洁净区要求设置
第四条 质量标准有热原或细菌内毒素等检验项目厂房设计应当特别注意防止微生物污染根据产品预定用途、工艺要求采取相应控制措施
第五条 质量控制实验室通常应当与生产区分开当生产操作影响检验结准确性且检验操作对生产也无利影响时间控制实验室设生产区内
第三章 设备
第六条 设备所需润滑剂、加热或冷却介质等应当避免与间产品或原料药直接接触免影响间产品或原料药质量当任何偏离上述要求情况发生时应当进行评估和恰当处理保证对产品质量和用途无良影响
第七条 生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道安置于室外使用敞口设备或打开设备操作时应当有避免污染措施
第八条 使用同设备生产多种间体或原料药品种应当说明设备共用合理性并有防止交叉污染措施
第九条 难清洁设备或部件应当专用
第十条 设备清洁应当符合下要求：
（）同设备连续生产同原料药或阶段性生产连续数批次时宜间隔适当时间对设备进行清洁防止污染物（降解产物、微生物）累积有影响原料药质量残留物更换批次时必须对设备进行彻底清洁
（二）非专用设备更换品种生产前必须对设备（特别从粗品精制开始非专用设备）进行彻底清洁防止交叉污染
（三）对残留物接受标准、清洁操作规程和清洁剂选择应当有明确规定并说明理由
第十条 非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水质量标准
第四章 物料
第十二条 进厂物料应当有正确标识经取样（或检验合格）与现有库存（储槽溶剂或物料）混合经放行混合物料方使用应当有防止物料错放现有库存操作规程
第十三条 采用非专用槽车运送大宗物料应当采取适当措施避免来自槽车所致交叉污染
第十四条 大贮存容器及其所附配件、进料管路和出料管路都应当有适当标识
第十五条 应当对每批物料至少做项鉴别试验原料药生产企业有供应商审计系统时供应商检验报告用来替代其项目测试
第十六条 工艺助剂、有害或有剧毒原料、其特殊物料或转移本企业另生产场地物料免检必须取得供应商检验报告且检验报告显示些物料符合规定质量标准还应当对其容器、标签和批号进行目检予确认免检应当说明理由并有正式记录
第十七条 应当对首次采购初三批物料全检合格方对续批次进行部分项目检验应当定期进行全检并与供应商检验报告比较应当定期评估供应商检验报告靠性、准确性
第十八条 室外存放物料应当存放适当容器有清晰标识并开启和使用前应当进行适当清洁
第十九条 必要时（长期存放或贮存热或潮湿环境）应当根据情况重新评估物料质量确定其适用性
第五章 验证
第二十条 应当工艺验证前确定产品关键质量属性、影响产品关键质量属性关键工艺参数、常规生产和工艺控制关键工艺参数范围通过验证证明工艺操作重现性
关键质量属性和工艺参数通常研发阶段或根据历史资料和数据确定
第二十条 验证应当包括对原料药质量（尤其纯度和杂质等）有重要影响关键操作
第二十二条 验证方式：
（）原料药生产工艺验证方法般应前验证因原料药经常生产、批数多或生产工艺已有变更等原因难从原料药重复性生产获得现成数据时进行同步验证
（二）没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响重大变更时例外进行回顾性验证该验证方法适用于下列情况：
1.关键质量属性和关键工艺参数均已确定；
2.已设定合适间控制项目和合格标准；
3.除操作人员失误或设备故障外从未出现较大工艺或产品合格问题；
4.已明确原料药杂质情况
（三）回顾性验证批次应当验证阶段有代表性生产批次包括合格批次应当有足够多批次数证明工艺稳定必要时用留样检验获得数据作回顾性验证补充
第二十三条 验证计划：
（）应当根据生产工艺复杂性和工艺变更类别决定工艺验证运行次数前验证和同步验证通常采用连续三合格批次某些情况下需要更多批次才能保证工艺致性（复杂原料药生产工艺或周期长原料药生产工艺）
（二）工艺验证期间应当对关键工艺参数进行监控与质量无关参数（与节能或设备使用相关控制参数）无需列入工艺验证
（三）工艺验证应当证明每种原料药杂质都规定限度内并与工艺研发阶段确定杂质限度或者关键临床和毒理研究批次杂质数据相当
第二十四条 清洁验证：
（）清洁操作规程通常应当进行验证清洁验证般应当针对污染物、所用物料对原料药质量有大风险状况及工艺步骤
（二）清洁操作规程验证应当反映设备实际使用情况多原料药或间产品共用同设备生产且采用同操作规程进行清洁则选择有代表性间产品或原料药作清洁验证参照物应当根据溶解度、难清洁程度及残留物限度来选择清洁参照物而残留物限度则需根据活性、毒性和稳定性确定
（三）清洁验证方案应当详细描述需清洁对象、清洁操作规程、选用清洁剂、接受限度、需监控参数及检验方法该方案还应当说明样品类型（化学或微生物）、取样位置、取样方法和样品标识专用生产设备且产品质量稳定采用目检法确定接受限度
（四）取样方法包括擦拭法、淋冼法或其方法（直接萃取法）对溶性和溶性残留物进行检验
（五）应当采用经验证灵敏度高分析方法检测残留物或污染物每种分析方法检测限必须足够灵敏能检测残留物或污染物限度标准应当确定分析方法达回收率残留物限度标准应当切实行并根据有害残留物来确定根据原料药药理、毒理或生理活性来确定也根据原料药生产有害组分来确定
（六）对需控制热原或细菌内毒素污染水平生产工艺应当设备清洁验证文件有详细阐述
（七）清洁操作规程经验证应当按验证设定检验方法定期进行监测保证日常生产操作规程有效性
第六章 文件
第二十五条 企业应当根据生产工艺要求、对产品质量影响程度、物料特性及对供应商质量评估情况确定合理物料质量标准
第二十六条 间产品或原料药生产使用某些材料工艺助剂、垫圈或其材料能对质量有重要影响时也应当制定相应材料质量标准
第二十七条 原料药生产工艺规程应当包括：
（）所生产间产品或原料药名称
（二）标有名称和代码原料和间产品完整清单
（三）准确陈述每种原料或间产品投料量或投料比包括计量单位投料量固定应当注明每种批量或产率计算方法有正当理由制定投料量合理变动范围
（四）生产地点、主要设备（型号及材质等）
（五）生产操作详细说明包括：
1.操作顺序；
2.所用工艺参数范围；
3.取样方法说明所用原料、间产品及成品质量标准；
4.完成单步骤或整工艺过程时限（适用）；
5.按生产阶段或时限计算预期收率范围；
6.必要时需遵循特殊预防措施、注意事项或有关参照内容；
7.保证间产品或原料药适用性贮存要求包括标签、包装材料和特殊贮存条件及期限
第七章 生产管理
第二十八条 生产操作：
（）原料应当适宜条件下称量免影响其适用性称量装置应当具有与使用目相适应精度
（二）物料分装用于生产应当使用适当分装容器分装容器应当有标识并标明下内容：
1.物料名称或代码；
2.接收批号或流水号；
3.分装容器物料重量或数量；
4.必要时标明复验或重新评估日期
（三）关键称量或分装操作应当有复核或有类似控制手段使用前生产人员应当核实所用物料正确无误
（四）应当生产过程指定步骤实际收率与预期收率比较预期收率范围应当根据前实验室、试或生产数据来确定应当对关键工艺步骤收率偏差进行调查确定偏差对相关批次产品质量影响或潜影响
（五）应当遵循工艺规程有关时限控制规定发生偏差时应当作记录并进行评价反应终点或加工步骤完成根据间控制取样和检验来确定则适用时限控制
（六）需进步加工间产品应当适宜条件下存放确保其适用性
第二十九条 生产间控制和取样：
（）应当综合考虑所生产原料药特性、反应类型、工艺步骤对产品质量影响大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围前期生产间控制严格程度较低越接近终工序（分离和纯化）间控制越严格
（二）有资质生产部门人员进行间控制并质量管理部门事先批准范围内对生产操作进行必要调整调整过程发生间控制检验结超标通常需要进行调查
（三）应当制定操作规程详细规定间产品和原料药取样方法
（四）应当按照操作规程进行取样取样样品密封完好防止所取间产品和原料药样品被污染
第三十条 病毒去除或灭活：
（）应当按照经验证操作规程进行病毒去除和灭活
（二）应当采取必要措施防止病毒去除和灭活操作能病毒污染敞口操作区应当与其操作区分开并设独立空调净化系统
（三）同设备通常得用于同产品或同产品同阶段纯化操作使用同设备应当采取适当清洁和消毒措施防止病毒通过设备或环境由前次纯化操作带入续纯化操作
第三十条 原料药或间产品混合：
（）本条混合指符合同质量标准原料药或间产品合并得均产品工艺过程来自同批次各部分产品（同结晶批号间产品分数次离心）生产进行合并或几批次间产品合并起作进步加工作生产工艺组成部分视混合
（二）得合格批次与其合格批次混合
（三）拟混合每批产品均应当按照规定工艺生产、单独检验并符合相应质量标准
（四）混合操作包括：
1.数小批次混合增加批量；
2.同原料药多批零头产品混合成批次
（五）混合过程应当加控制并有完整记录混合批次应当进行检验确认其符合质量标准
（六）混合批记录应当能够追溯参与混合每单独批次
（七）物理性质至关重要原料药（用于口服固体制剂或混悬剂原料药）其混合工艺应当进行验证验证包括证明混合批次质量均性及对关键特性（粒径分布、松密度和堆密度）检测
（八）混合能对产品稳定性产生利影响应当对终混合批次进行稳定性考察
（九）混合批次有效期应当根据参与混合早批次产品生产日期确定
第三十二条 生产批次划分原则：
（）连续生产原料药定时间间隔内生产规定限度内均质产品批
（二）间歇生产原料药由定数量产品经混合所得规定限度内均质产品批
第三十三条 污染控制：
（）同间产品或原料药残留物带入续数批次应当严格控制带入残留物得引入降解物或微生物污染也得对原料药杂质分布产生利影响
（二）生产操作应当能够防止间产品或原料药被其物料污染
（三）原料药精制操作应当特别注意防止污染
第三十四条 原料药或间产品包装：
（）容器应当能够保护间产品和原料药使其运输和规定贮存条件下变质、受污染容器得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而影响间产品或原料药质量
（二）应当对容器进行清洁间产品或原料药性质有要求时还应当进行消毒确保其适用性
（三）应当按照操作规程对重复使用容器进行清洁并去除或涂毁容器上原有标签
（四）应当对需外运间产品或原料药容器采取适当封装措施便于发现封装状态变化
第八章 合格间产品或原料药处理
第三十五条 合格间产品和原料药按第三十六条、第三十七条要求进行返工或重新加工合格物料终处理情况应当有记录
第三十六条 返工：
（）符合质量标准间产品或原料药重复既定生产工艺步骤进行重结晶等其物理、化学处理蒸馏、过滤、层析、粉碎方法
（二）多数批次都要进行返工应当作工艺步骤列入常规生产工艺
（三）除已列入常规生产工艺返工外应当对未反应物料返回至某工艺步骤并重复进行化学反应返工进行评估确保间产品或原料药质量未受生成副产物和过度反应物利影响
（四）经间控制检测表明某工艺步骤尚未完成仍按正常工艺继续操作属于返工
第三十七条 重新加工：
（）应当对重新加工批次进行评估、检验及必要稳定性考察并有完整文件和记录证明重新加工产品与原工艺生产产品质量相同采用同步验证方式确定重新加工操作规程和预期结
（二）应当按照经验证操作规程进行重新加工重新加工每批次杂质分布与正常工艺生产批次进行比较常规检验方法足说明重新加工批次特性还应当采用其方法
第三十八条 物料和溶剂回收：
（）回收反应物、间产品或原料药（从母液或滤液回收）应当有经批准回收操作规程且回收物料或产品符合与预定用途相适应质量标准
（二）溶剂回收回收溶剂同品种相同或同工艺步骤重新使用应当对回收过程进行控制和监测确保回收溶剂符合适当质量标准回收溶剂用于其品种应当证明会对产品质量有利影响
（三）未使用过和回收溶剂混合时应当有足够数据表明其对生产工艺适用性
（四）回收母液和溶剂及其回收物料回收与使用应当有完整、追溯记录并定期检测杂质
第九章 质量管理
第三十九条 原料药质量标准应当包括对杂质控制（有机杂质、无机杂质、残留溶剂）原料药有微生物或细菌内毒素控制要求还应当制定相应限度标准
第四十条 按受控常规生产工艺生产每种原料药应当有杂质档案杂质档案应当描述产品存已知和未知杂质情况注明观察每杂质鉴别或定性分析指标（保留时间）、杂质含量范围及已确认杂质类别（有机杂质、无机杂质、溶剂）杂质分布般与原料药生产工艺和所用起始原料有关从植物或动物组织制得原料药、发酵生产原料药杂质档案通常定有杂质分布图
第四十条 应当定期产品杂质分析资料与注册申报资料杂质档案或与往杂质数据相比较查明原料、设备运行参数和生产工艺变更所致原料药质量变化
第四十二条 原料药持续稳定性考察：
（）稳定性考察样品包装方式和包装材质应当与上市产品相同或相仿
（二）正常批量生产初三批产品应当列入持续稳定性考察计划进步确认有效期
（三）有效期短原料药进行持续稳定性考察时应适当增加检验频次
第十章 采用传统发酵工艺生产原料药特殊要求
第四十三条 采用传统发酵工艺生产原料药应当生产过程采取防止微生物污染措施
第四十四条 工艺控制应当重点考虑下内容：
（）工作菌种维护
（二）接种和扩增培养控制
（三）发酵过程关键工艺参数监控
（四）菌体生长、产率监控
（五）收集和纯化工艺过程需保护间产品和原料药受污染
（六）适当生产阶段进行微生物污染水平监控必要时进行细菌内毒素监测
第四十五条 必要时应当验证培养基、宿主蛋白、其与工艺、产品有关杂质和污染物去除效
第四十六条 菌种维护和记录保存：
（）只有经授权人员方能进入菌种存放场所
（二）菌种贮存条件应当能够保持菌种生长能力达要求水平并防止污染
（三）菌种使用和贮存条件应当有记录
（四）应当对菌种定期监控确定其适用性
（五）必要时应当进行菌种鉴别
第四十七条 菌种培养或发酵：
（）无菌操作条件下添加细胞基质、培养基、缓冲液和气体应当采用密闭或封闭系统初始容器接种、转种或加料（培养基、缓冲液）使用敞口容器操作应当有控制措施避免污染
（二）当微生物污染对原料药质量有影响时敞口容器操作应当适当控制环境下进行
（三）操作人员应当穿着适宜工作服并处理培养基时采取特殊防护措施
（四）应当对关键工艺参数（温度、pH值、搅拌速度、通气量、压力）进行监控保证与规定工艺致必要时还应当对菌体生长、产率进行监控
（五）必要时发酵设备应当清洁、消毒或灭菌
（六）菌种培养基使用前应当灭菌
（七）应当制定监测各工序微生物污染操作规程并规定所采取措施包括评估微生物污染对产品质量影响确定消除污染使设备恢复正常生产条件处理被污染生产物料时应当对发酵过程检出外源微生物进行鉴别必要时评估其对产品质量影响
（八）应当保存所有微生物污染和处理记录
（九）更换品种生产时应当对清洁共用设备进行必要检测交叉污染风险降低低程度
第四十八条 收获、分离和纯化：
（）收获步骤破碎除去菌体或菌体碎片、收集菌体组分操作区和所用设备设计应当能够污染风险降低低程度
（二）包括菌体灭活、菌体碎片或培养基组分去除内收获及纯化应当制定相应操作规程采取措施减少产品降解和污染保证所得产品具有持续稳定质量
（三）分离和纯化采用敞口操作其环境应当能够保证产品质量
（四）设备用于多产品收获、分离、纯化时应当增加相应控制措施使用专用层析介质或进行额外检验
第十章 术语
第四十九条 下列术语含义：
（）传统发酵
指利用自界存微生物或用传统方法（辐照或化学诱变）改良微生物来生产原料药工艺用传统发酵生产原料药通常小分子产品抗生素、氨基酸、维生素和糖类
（二）非无菌原料药
法定药品标准未列有无菌检查项目原料药
（三）关键质量属性
指某种物理、化学、生物学或微生物学性质应当有适当限度、范围或分布保证预期产品质量
（四）工艺助剂
原料药或间产品生产起辅助作用、本身参与化学或生物学反应物料（助滤剂、活性炭包括溶剂）
（五）母液
结晶或分离剩下残留液
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参考ICH Q7内容
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